Affandi lahir di Cirebon, pendidikan terakhir SMA (AMS-B) di Jakarta. Menikah dengan Maryati (16 tahun) dari Bogor dan setahun kemudian lahirlah putri mereka, Kartika. Mulai melukis sejak masa sekolah dasar dan ditekuni dengan sungguh-sungguh mulai tahun 1934 secara otodidak.

Tahun 1935 Affandi mendirikan Kelompok Lima Bandung dengan Hendra Gunawan, Barli, Sudarso, dan Wahdi. Ia mengadakan pameran untuk pertama kalinya di Gedung POETERA (Poesat Tenaga Rakyat) di Jakarta tahun 1943 yang dipimpin oleh 4 serangkai (Ir. Soekarno, Drs. Moh. Hatta, Ki Hajar Dewantara, dan Kyai haji Mansyur). Antara tahun 1945-1948 Affandi gencar membuat poster perjuangan untuk membangkitkan perlawanan rakyat terhadap kolonoalisme Belanda. Menetap di Yogyakarta dan mendirikan Seniman Masyarakat bersama Hendra Gunawan.

Affandi dikenal sebagai maestro di dunia seni, khususnya seni lukis. Karya-karya lukisannya memiliki garis yang khas. Belum lagi keunikan dalam melukis, Affandi terbiasa melukis langsung dengan menggunakan jarinya pada kanvas. beliau tidak menggunakan kuas sama sekali.

Pada tanggal 23 Mei 1990, sang maestro meninggal dunia dan dimakamkan di samping ruang pameran di halaman Museum Affandi Yogyakarta.